L’essai clinique européen « Discovery » évalue à grande échelle depuis plusieurs semaines 4 traitements expérimentaux contre le coronavirus (Covid-19) : la chloroquine, le remdésivir, un anti-VIH, un antiviral et inflammatoire. Les premiers résultats sont attendus fin avril.
Discovery doit tester quatre traitements, dont le controversé traitement à base d’hydroxychloroquine défendu par l’infectiologue marseillais Didier Raoult. Au total 3 200 patients sont testés en Europe, dont au moins 800 en France. Uniquement des patients hospitalisés et gravement atteints. Plus de 500 patients sont déjà entrés dans l’essai, dans 25 centres hospitaliers en France.
Discovery : des tests à l’échelle européenne
Dans la lutte acharnée contre le Covid-19, Discovery apparaît comme une lueur d’espoir. Discovery est un essai clinique européen qui a pour objectif de tester quatre traitements expérimentaux contre le coronavirus Sras-CoV-2, et en évaluer l’efficacité et la sécurité. Les anti-viraux ont tous été fournis gratuitement par des laboratoires.
La France a été le premier pays à avoir lancé ce programme, le 22 mars, auquel participe la Belgique, les Pays-Pays, le Luxembourg, l’Allemagne, l’Espagne. Même le Royaume-Uni a rejoint l’échantillon des pays qui participent à ce projet. L’Italie, qui tente de gérer au mieux la crise sanitaire n’a pas été en mesure de participer à l’essai. Mis sur pied en un temps record, le protocole est piloté, pour sa partie française, par l’Institut thématique Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie (I3M) de l’Inserm.
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Quels sont les 4 traitements testés ?
Depuis à la mi-mars, le Remdésivir, le Lopinavir-Ritonavir, l’association de Kaletra à l’interféron bêta et la fameuse hydroxychloroquine sont testés.
– Le remdesivir : ce médicament antiviral du laboratoire américain Gilead Sciences a été développé à l’origine pour lutter contre le virus de la fièvre Ebola. Des essais in-vitro et chez l’animal se sont révélés encourageant dans le cadre du Covid-19. S’il suscite l’espoir, ce médicament n’a reçu aucune autorisation de mise sur le marché et n’a donc jamais été commercialisé. Le Remdesivir a reçu mi-mars, l’autorisation du Haut conseil de la santé publique (HCSP) pour le traitement des formes graves du covid-19. « Le remdesivir est à privilégier car il s’agit de la seule option thérapeutique formalisée », précise le HCSP.
– Le Lopinavir/Ritonavir : C’est un anti-VIH connu depuis une vingtaine d’année dont l’utilisation reste complexe. Il est commercialisé en association avec le ritonavir du laboratoire Abbvie sous la dénomination Kaletra. L’association de lopinavir et de ritonavir est l’une des pistes retenues dans l’urgence pour lutter contre l’infection Covid-19 et ses formes sévères.
– La combinaison lopinavir/ritonavir + interféron : Le premier est un anti-VIH. Il est associé ici à l’interferon, molécule utilisée notamment dans le traitement de la sclérose en plaque pour stimuler les défenses immunitaires.
chez les patients qui ont développé une pneumonie sans signes de gravité, l’association lopinavir/ritonavir, médicament candidat potentiel pour l’OMS, peut être discutée au cas par cas, chez des patients présentant des facteurs de risque de gravité.
– L’hydroxychloroquine : connue plus familièrement sous le nom de « chloroquine ». Un traitement qui fait parler de lui depuis les déclarations du professeur Didier Raoult à Marseille. Ce traitement est habituellement utilisé pour certaines maladies auto-immune ou, sous une certaine forme, dans le traitement préventif contre le paludisme. Ce dernier a été ajouté à la demande de l’OMS et de l’Etat français, dans le but d’obtenir des résultats fiables sur ce produit.
Il existe une 5ème option thérapeutique qui n’utilise aucune de ces molécules, mais uniquement des soins standards.
Comment se font les essais sur les patients ?
Les anti-viraux ont tous été fournis gracieusement par les différents laboratoires qui les fabriquent. Le traitement est administré par voie orale, sauf pour le remdesivir, injecté par intraveineuse, en plus des traitements et soins habituels. Pour pouvoir interpréter les résultats, ni les médecins, ni les patients ne choisissent les traitements. Ainsi, l’administration de l’une de ces cinq options thérapeutiques s’effectue de façon « randomisée », c’est-à-dire, de manière aléatoire, via un système informatique ou un tirage au sort selon les hôpitaux.
« Nous avons analysé les données issues de la littérature scientifique concernant les coronavirus SARS et MERS ainsi que les premières publications sur le SARS-COV2 émanant de la Chine pour aboutir à une liste de molécules antivirales à tester : le remdesivir, le lopinavir en combinaison avec le ritonavir, ce dernier traitement étant associé ou non à l’interféron bêta, et l’hydroxychloroquine. La liste de ces médicaments potentiels est par ailleurs basée sur la liste des traitements expérimentaux classés comme prioritaires par l’Organisation Mondiale de la Santé », explique l’Inserm.
Quels patients sont concernés et combien ?
Dans la méthode, l’essai clinique est mené exclusivement à l’hôpital, sur 3 200 patients européens, parmi lesquels 800 français ; sans critère d’âge et ne souffrant pas de formes légères de Covid-19 (c’est-à-dire, ayant développé une pneumonie et en fonction de leur besoin en oxygène). Ils doivent être hospitalisés dans un service de médecine ou directement en réanimation. Cet essai scientifique prend en compte les malades sévères pour évaluer les effets indésirables que provoquent les médicaments.
Après accord du patient, s’il est éligible, il intègre l’essai sous 24 heures.
Si au départ, cinq hôpitaux participaient au projet, rapidement d’autres ont rejoint l’essai, parmi lesquels : l’hôpital Bichat et les CHU de Lille, Nantes, Strasbourg, Lyon, Nice et Grenoble, la Pitié-Salpêtrière et l’hôpital européen Georges-Pompidou (HEGP) à Paris (AP-HP), l’hôpital Bicêtre au Kremlin-Bicêtre (Val-de-Marne, AP-HP), le CHU de Saint-Etienne et le CH d’Annecy Genevois (Change)… Le but étant d’atteindre les 20 établissements français, en suivant la réalité épidémiologique de l’épidémie et en donnant la priorité à l’ouverture de l’essai dans des hôpitaux sous forte pression.
La force de l’essai clinique : « la recherche en temps réel »
L’un des atouts de cet essai clinique réside dans la recherche en temps réel, avec un recueil exhaustif des données au jour le jour. « La grande force de cet essai est son caractère adaptatif », explique Florence Ader, infectiologue dans le service des maladies infectieuses et tropicales à l’hôpital de la Croix-Rousse au CHU de Lyon et chercheuse au Centre international de recherche en infectiologie CIRI (Inserm/CNRS /Université Claude Bernard Lyon 1) et pilote de l’essai français.
« Cela signifie que très rapidement les traitements expérimentaux inefficaces pourront être abandonnés et remplacés par d’autres molécules qui émergeront de la recherche. Nous pourrons donc réagir en temps réel, en cohérence avec les données scientifiques les plus récentes, afin de mettre en évidence le meilleur traitement pour nos malades ».
L’amélioration de l’état du patient à 15 jours, est le critère principal d’évaluation du traitement. Ensuite, sont évalués, la mesure de charge virale et les effets indésirables. L’Inserm précise que patients et médecins savent quel traitement est utilisé (on parle alors d’essai ouvert). « Cela permet d’échantillonner l’essai et de garder de la pertinence scientifique », souligne la chercheuse.
Une première d’ailleurs durant une épidémie, puisque qu’avec Ebola, il n’avait pas été possible de faire des essais contrôlés randomisés en temps réels en raison de la désorganisation des soins et de la gravité de cette épidémie. « Cet essai est conçu de façon pragmatique et adaptative. Il a pour but d’analyser l’efficacité et la tolérance des options thérapeutiques pour les patients dans un temps limité. C’est une démarche de recherche résolument proactive contre la maladie », poursuit Florence Ader.
Les interrogations sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine
L’Inserm dément les affirmations selon lesquelles un placebo serait administré à 20% des patients choisis au hasard et laissés sans soins par ailleurs. Et que l’hydroxychloroquine ne serait donnée qu’aux patients déjà en réanimation. Reste qu’elle est, dans le cadre de cet essai, administrée aux patients souffrant de la force sévère du Covid-19, alors que Didier Raoult estime, qu’à ce stade « c’est trop tard », et au contraire, qu’il faut prendre le traitement au plus tôt. « Sur le plan thérapeutique, on est en train de voir que les malades au moment où ils ont une insuffisance respiratoire, où ils rentrent en réanimation, en réalité, ils n’ont presque plus de virus. »
Compte tenu de la configuration de l’essai, les résultats de l’utilisation de hydroxychloroquine n’ont donc aucune garanti d’être concluants quand à la fiabilité du produit. A l’IUH, on ne s’inquiète pas outre mesure. S’il regarderont avec attention l’étude française, l’équipe du professeur Raoult prend en compte l’ensemble des recherches réalisées à l’échelle internationale. Celles menées notamment en Chine ou aux Etats-Unis, qui l’encourage conserver sa position sur ce médicament, et son dispositif d’action.
A quand les premiers résultats ?
Discovery s’inscrit dans le cadre du consortium européen REACTing. Il s’agit d’un groupe multidisciplinaire composé de différents laboratoires dédiés aux maladies infectieuses émergentes sur la base d’une mobilisation en temps réel, en partenariat avec l’Alliance pour les sciences de la vie et de la santé (CEA, CNRS, INRAE, Inria, l’Inserm, l’Institut Pasteur, l’IRD, la CPU et la Conférence des directeurs généraux de centres hospitaliers régionaux et universitaires).
Evalué à plusieurs millions d’euros, Discovery est aussi financé en partie par le ministère des Solidarités et de la Santé et du ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation.
A défaut d’avoir des résultats solides, analysés et comparés avec les autres pays, qui ne seront pas connus avant plusieurs mois, les chercheurs pourront déjà tirer les premiers enseignements de l’essai, avec l’espoir qu’une des molécules permettra d’enrayer l’épidémie et soigner.
Ils devraient être présentés à la fin du mois, indiquait, hier, Florence Ader dans un point d’étape vidéo. « On considère que pour évaluer les thérapeutiques, le meilleur moment pour savoir s’ils ont eu le bénéfice du traitement, c’est J15 » pour chaque patient. « Pour l’analyse globale des 100, 200, 300 premiers patients et des 300 premiers résultats, il va falloir attendre que chaque patient ait franchi ce cap du 15e jour », explique l’infectiologue, s’exprimant depuis l’hôpital de la Croix-Rousse des Hospices Civils de Lyon (HCL) où elle pilote l’essai. C’est un comité indépendant et international qui analysera et compilera ensuite les données brutes récoltées.
Les résultats obtenus dans le cadre de ce programme européen de recherche thérapeutique viendront compléter les données d’un autre essai clinique international, sous l’égide de l’Organisation mondiale de la Santé, baptisé Solidarity.
